Kinin’in Hikayesi

Sıtma, ya da diğer adlarıyla Bataklık Humması veya Malarya, Plasmodium türü tek hücreli parazitlerin gelişimlerini tamamlamak amacıyla konak olarak kullandıkları Anofel türü sivrisineklerin insan ve hayvanları sokmasıyla (ısırmasıyla) kana geçer, alyuvarların içine girip çoğalır ve alyuvarları patlatırlar. Parçalar yeniden alyuvarlara girerler ve üreme bu şekilde sürer. Hastalık hafif başağrısı, sırt ağrısı ve kırıklık ile başlar, şiddetli üşüme ve titreme, yerini kusma, kasılma, şiddetli ateş ve terlemeye bırakır. Bu belirtiler ya hergün, ya üç günde bir, ya da dört günde bir nöbetler halinde gelirler. Hasta bitkin düşer ve tedavi edilmezse sonuç ölümdür. İnsanlar asırlarca bu hastalık için tedavi yolları aramış, bu arada hacamat yapma en çok başvurulan yol olmuştur. Bu yöntem Galenci tıbbın ateşli hastalıklar için önerdiği tedavi şekliydi. M.S. 2. yüzyılda hastalığın bataklıklarda yaşayan çok küçük canlılar tarafından meydana getirildiği ileri sürülmüşse de Galenci tıbba ters düştüğünden yüzyıllarca kabul görmemişti. Ancak yine de bataklıkların kurutulması bir önlem olarak uygulanmıştı. Çünkü diğer bir görüş hastalığa bataklık gazlarının amil olduğunun sanılmasıydı. İtalyanca Malaria (kötü hava) sözcüğü daha sonra hastalığın adı olmuştu. 1880 yılında bir Fransız cerrah, Dr.Alphonse Laveran ölmekte olan sıtmalı Cezayir askerlerinin kanlarında Plasmodium malariae’yi buldu. İki yıl sonra ise Amerikalı Dr. Alfred Freeman sıtmanın sivrisinekler tarafından yayıldığını belirledi.

Ancak bu hikâye, yakın zamana kadar, tıp kitaplarında yer alan tüm kinin bahislerinde anlatılmıştı. 1941 yılında Dr. Haggis adı tıp tarihi araştırmacısının bulgularına göre, ilk Çinkon kontesi, kocasının Peru’ya genel vali olarak tayin edilmesinden üç yıl önce İspanya’da ölmüştü. İkinci kontes ise, 1930 yılında bulunan hatıra defterine göre, sağlıklı bir hayat sürüp, İspanya’ya hiç dönmeden Kolombiya’da ölmüştü.

1742 yılında Botanikçi Karl von Linne, Kına Kına ağacını isimlendirirken Kontes Çinkon’un hikâyesinden esinlenerek Cinchona adını vermişti. “Kınakına” adı ise bitkiye Aztek dilinde verilen isimdi. Yerli dilde bir kelimenin tekrarlanması onun tıbbi etkileri olduğu anlamındaydı.

Bu kabuğun etkileri hakkında ileri sürülen bir diğer görüş, ise, İspanyollar geldiğinde, Azteklerin bu kabuğun sıtmayı iyileştirdiğini bildiklerini, ancak hastalıktan kırılsınlar diye bu sırrı açıklamadıkları şeklindedir.

1742 yılında Botanikçi Karl von Linne, Kına Kına ağacını isimlendirirken Kontes Çinkon’un hikâyesinden esinlenerek Cinchona adını vermişti. “Kınakına” adı ise bitkiye Aztek dilinde verilen isimdi. Yerli dilde bir kelimenin tekrarlanması onun tıbbi etkileri olduğu anlamınaydı. 

Peder Calancha’nın vakainamesinin yazılmasından 12 yıl sonra Peder Bartholome Tafur adlı Cizvit Papazı, Güney Amerika’dan Avrupa’ya dönerken yanında bir miktar Kınakına kabuğu getirdi ve Roma’nın sıtmadan kırılan bir mahallesinde cemaatini tedavi etmeye başladı. Bir süre sonra ise, Güney Amerika’daki Cizvitler bu kabuğu sürekli olarak Roma’ya sevketmeye başladılar. Ağacın aşırı kesimden yok olmasını önlemek için yerlilere kestikleri her ağaç için 5 kınakına ağacını haç şeklinde dikmelerini telkin ediyorlardı. Roma’ya gelen hacılar ayrılırken yanlarında koli koli cizvit kabuğu götürüyorlardı. Bu şekilde, kabuğun etkisi ile ilgili bilgiler İspanya, Fransa ve İtalya’da sürekli yayılmaya başladı. Ancak tıp adamları ısrarla bu gerçeği görmezlikten geliyor, etkilerini inkar ediyorlardı. 1649 yılında, Kardinal John de Lugo, doktorların kabuğun etkileri ile hiç ilgilenmediklerinden hayrete düşüp, Papa 10. Innocent’in doktoruna bu konuda bir rapor hazırlamasını emretti. Rapor, kabuğun sıtma üzerinde o güne kadar denenmiş en güçlü i!aç olduğunu vurguluyordu. Bunun üzerine Kardi­nal, kabuğun ihtiyacı olan herkese verilmesi için tedbirler aldı. Kabukları paketletti ve içlerine bir de “Schedula Romana” adlı kullanım talimatı ekledi. Talimatta ilacın doktor nezaretinde kullanılması tavsiye edilmekteyse de doktorların bu tedaviye karşı olmaları, hastaları kendi başlarına kullanmaya itiyordu. Hastaların şifa bulması ise kabuğun şöhretini arttırıyordu. Bu arada, Kardinal, ileride 14. Lui olacak genç Dauphin’in sıtma olduğunu duyunca, Paris’e bizzat giderek çocuğu iyileştirdi. 1652 sonbaharında Avusturya Arşidükü Leopold hastalanınca, doktoru kabuk ile iyileştirdi. Ancak, bir ay sonra hastalık nüksetti. Zira, Arşidük çifte kavartan sıtmadan muzdaripti. Doktor Joan Jacob Chiflet tedavinin başarısız olduğu düşüncesine kapılıp, yeni bir doz ile tedaviye devam etmediğinden Arşidük öldü. Bunun üzerine doktor, bu kabuk ile yapılan tedavinin tamamen etkisiz olduğuna dair bir kitap yazdı. Galenci tıbbın temelinin zorlanmasından zaten rahatsız olan doktorlar bu kitabın yazılması üzerine rahatladılar ve ka­buk ile tedaviyi tamamen bıraktılar. Sonra birdenbire, cizvitlerin bu kabuk ile dünyadaki tüm protestanları öldürmeyi amaçladıkları söylentisi yayılmaya başladı. Halkın dini duygularla galeyana gelmesi yüzünden protestanların çoğunlukta olduğu ülkelerde kabu­ğun kullanımı ve satışı yasaklandı. Halbuki, 1655 yılında, papalık tarihinde ilk defa sıtma­dan hiç bir ölüm vakası kaydedilmezken, protestan ülkelerde sıtma ölüm saçmaya devam ediyordu. O yıllarda sıtma katliamından İngiltere’de nasibini alıyordu. Katı bir protestan olan Oliver Cromwell hastalandığında Kardinal’in tozunun kullanılması düşünülmezdi bi­le. Sonunda Cromwell 1658 yılında sıtmadan öldü.

Kinin alkaloidi 1820 yılında Fransız bilim adamları tarafından izole edildi.

1670 yılında Londra’da genç bir tıp öğrencisi ve eczacı çırağı olan Robert Talbor, Ateşli Hastalıklar Mütehassısı olduğunu duyurarak süratle ün kazanmaya başladı. “Piretoloji, ya da sıtmanın sebebi ve tedavisi” adlı bir de kitap yazan Talbor, kitabında cizvit tozu ile yapılan tedavinin tehlikelerinden bahsediyor, terkibini gizli tuttuğu kendi formülünün hastalığı kesin tedavi ettiğini yazıyordu. Ünü yayıldıkça, talep ettiği tedavi ücreti astronomik rakamlara ulaştı. Bu başarısı Kraliyet Tıp Akademisi’ni kızdırmaya başladı ve kendisine karşı cephe alınmasına yol açtı. Bu sırada, Kral 2. Charles sıtmadan yatağa düşünce Talbor saraya çağrıldı. Kralın iyileşmesi üzerine 1678 yılında şövalye ünvanı ile taltif edilen Sir Robert Talbor, kralın özel doktorluğuna getirildi. Talbor artık asilleri tedavi ediyordu. Fransa Kralı 14. Lui’nin hayatta kalan tek oğlu sıtmaya yakalanınca Kral 2. Charles, Talbor’u Paris’e gönderdi. Tedaviye başlayan Talbor ile Fransız Sarayının doktorları arasında şu ilginç konuşma geçti. Doktorlar Talbor’un bilgi zayıflığını ortaya koymak için sordular: “Ateşli hastalık nedir?” Talbor “Bilmiyorum” dedi “Siz baylar ne olduğunu bilebilirsiniz ama ben onu tedavi ediyorum, ya siz?”  Oğlu iyileşince, Kral 14. Lui formülü vermesi için Talbor’u 3000 altına razı etti ve Talbor ölünceye kadar sırrı saklayacağına söz verdi. Ayrıca, 10 yıl süreyle ilacın imal hakkı Talbor’da olacaktı. 1681 yılında 39 yaşında öldüğünde Talbor’un formülü gazetelerde yayınlandı: 6 dirhem gül yaprağı, 2 ons limon suyu, kınakına kabuğu enfüzyonu ve şarap. Zeki Talbor, hastaları merakta bırakmak için kullandığı şarabın cinsini zaman zaman değiştiriyordu. Ölümünden sonra Talbor’un adı cahil sahtekara çıktı. Sahtekar olduğu doğruydu. Zira, doğru dürüst tıp eğitimi görmediği halde doktor olduğunu ilan etmişti. Kınakına kabuğunu kötüleyip başkalarının kullanmasını önleyerek kabuğun fiyatının aşırı yükselmesine yol açmış, ilaca ulaşamayan binlerce hastanın ölümüne sebep olmuştu. Ancak, cahil değildi, o günün şartları içerisinde genç bir eczacı çırağının İngilizleri, cizvit kabuğunun faydaları konusunda ikna edemeyeceğini biliyordu. Tıp tarihçileri, Talbor olmasaydı, bu ilacın yaygın kullanımının yıllar değil asırlar alabileceğini belirtmektedirler.

Tarihi etkileyen bir hastalık olan sıtma Büyük İskender dahil pek çok lideri öldürmüş, çoğu zaman ordulara düşmandan çok zarar vermiştir.

Nihayet 17. yüzyılın sonlarında Kınakına kabuğu “Peru Kabuğu” adıyla İngiliz Farmakopesi’ne girdi. Aynı yıllarda Almanya’da kullanımı da yaygınlaştı. Kabuğa olan talebin artması üzerine sahtekarlıklar da çoğaldı. Çoğu sahtekar tüccarlar, zaman zaman başka ağaç kabuklarını Sarısabır (Aloe) usaresi ile acılaştırıp piyasaya sürdüler. Bu da zaman zaman ilacın etkilerinin yeniden tartışılmasına yol açtı. 1730-1800 yılları arasında Güney Amerika ülkelerine düzenlenen botanik gezilerde Cinchona türlerinin sistematiği yapıldı ve etkili türler tespit edildi.

1820 yılında iki ünlü Fransız bilim adamı Pelletier ve Caventou kınakına kabuğundan kinin alkaloitini elde etmeyi başardılar. Büyük bir alicenaplık örneği gösterip bu buluşlarını patentlemeyi reddettiler. Buluşun yayınlanmasından sonra pek çok firma kinin sülfat üretimine başladı. Pelletier ve Caventou’nun bu buluştan tek mali kazancı Paris Bilim Enstitüsünün verdiği 10.000 franklık ödül oldu.

Kınakına kabuğu üzerinde yapılan bilim-sel araştırmalarla modern üretim ve sentez metotlarının ve kemoterapinin temelleri atılmış oldu. Kinin’in izolasyonu ile ilk defa dok-torlar dozu ayarlanabilen bir ilaca kavuşmuş oldular. Kinin miktar tayini yapılarak kaliteli ve kalitesiz kabukların ayırdedilebilmesi mümkün hale geldi. Bu şekilde en iyi türün Bolivya’da yetişen Cinchona calisaya olduğu anlaşıldı.1840’lı yıllarda Fransız Botanikçi Dr. Weddell, Bolivya’dan getirdiği tohumları Paris Botanik Bahçesi’nde çimlendirip, İngiltere ve Hollanda’daki botanik bahçelerine gönderdi. Aynı yıllarda Cezayir’de başarısız tarım denemeleri yapıldı. Ağacın Güney Amerika dışında yetişebildiğinin anlaşılması üzerine Bolivya, Peru, Kolombiya ve Ekvador’un kur-duğu tekelin kırılması için çabalar başladı, Bu ülkeler, kuru kabuk haricinde bitkinin hiçbir organının ülkelerinden çıkarılmasına izin vermiyorlardı. Nakliye masraflanın yükün-den kurtulmak için, Mösyö Delondre adli Fransız iş adamı Peru dağlannda Curzo ya- kınında kinin üretecek bir fabrika kurdu, ancak etrafta yeteri kadar işlenecek kabuk olmadığını çok geç öğrendi. Mevcut kabukların tamamının satın alım hakları bir Amerikan şirketine aitti. Fabrika üretim yapamadan kapandı.

Java’da Hollanda’nın bir kolonisi bulunmaktaydı. İklim bakımından müsait olan bu kolonide Cinchona yetiştirebilmek için tohum veya fideye ihtiyaç vardı. Bu amaçla, Java Botanik Bahçesinin yöneticisi Alman asıllı Justus Hasskarl 1852 yılında gizli görevle Güney Amerika’ya hareket etmek üzereyken, bir Alman gazetecisi haberi duyurdu. Hollanda Hükümetinin olayı inkar etmesine rağmen Hasskarl’ın görevi başlamadan bitti. Ertesi yıl, olay tamamen hafızalardan silinince, Hasskarl, Müller adıyla ve turist pasaportuyla Güney Amerika’ya gitti. Kınakına yetişme bölgelerinde hatıra kisvesi altında tohum toplamaya başlayan Hasskarl, en kıymetli tür addedilen Cinchona calisaya’nın yetiştiği bolgelere sokulmayınca, bazı cazip tekliflerle bölge valisine gitti. isteği reddedilince, bir resmi yetkili ile gizli temas kurup, bir torba tohu-ma karşılık bir torba altın hesabıyla 21 sandık dolusu fideçubuğu ve tohumun teminini sağladı. Bu başarısından duyduğu keyifle Java’ya dönerken Hasskarl, yol üstünde uğradığı limanların birinde, Almanya’dan Java’ya gelmekte olan karısı ve dört kızının bindikleri geminin battığını ve bütün çoluk çocuğunun bu kazada öldüğünü öğrendi. Java’ya döndüğünde bu büyük başarısından ötürü Hollan-da’nın en büyük iki nişanı ile taltif edildi ve Cinchona plantasyonları kurma projesinin başına getirildi. Birkaç yıl sonra, temin ettiği tohum ve fidelerin kalitesiz olduğu anlaşıldığında Hasskarl tüm görevlerinden alındı. Bunun üzerine Hasskarl vatanı Almanya’ya döndü ve çok zengin bir kişi olarak 1884 yılında 83 yaşında öldü.

Hasskarl’ın sağlıklı kalan 150 kadar bitkisi ve La Paz’daki Hollanda konsolosunun gizli bir kaynaktan temin ettiği tohumlarla 20 yılda binbir zorlukla 2 milyon kadar sağlıklı ağaç yetiştirilebildi. Ancak, Hollanda’lı bir kimyager kabuklardaki kinin oranının çok düşük olduğunu tespit etti. Hatta, ağaçların C. calisaya türü olmadığı dahi iddia edildi.

Bu arada, İngilizler de Hindistan’daki yılda 1 milyona varan sıtma ölümlerinden duydukları endişeyle ucuz ve daimi bir kinin kaynağına sahip olma arzusundaydılar. Bunu için, Doğu Hint Kumpanyası’nın genç bir memuru Clements Markham görevlendirildi ve Markham Cinchona tohumu toplaması için tanınmış, Botanikçi Richard Spruce’u tuttu. Spruce sağlığı bozuk olmasına rağmen 100.000’den fazla tohum topladı ve kırmızı kabuklu Cinchona succirubra türünün fidelerinden temin etti. Hindistan ve Sri Lanka’da tohumlar ve fideler 1860 yılında dikildi. Ağaçlar gelişti ancak Java’da olduğu gibi örneklerde kinin miktarı çok düşük bulundu.

Bolivya’daki kınakına kabuğu ticaretinin sonunu getiren hikaye 19. yüzyılın ortalarında gerçekleşti. Charles Ledger adlı İngiliz kabuk tüccarının yanında 18 yıldan beri sadık bir şekilde çalışmakta olan Manual Ma-mani adlı yerliden patronu 1860 yılında bir gün, nerede yetiştiği yerlilerce son derece gizli tutulan bir Cinchona türünün tohumlarından temin etmesini istedi. Mamani bu isteği reddetti ve hemen işten ayrılıp oradan uzaklaştı. Dört yıl hiç ortalarda görünmeyen Mamani bir gün aniden geri döndü ve uzun saçlarının arasına itinayla sakladığı tohumları Ledger’e verdikten sonra yine ayrıldı ve bir daha hiç dönmedi. Yıllar sonra bir Bolivya cezaevinde işkenceyle öldürüldüğü haberi geldi. Ledger tohumları Londra’daki kardeşine gönderdi. Kardeşi ne kadar uğraştıysa yine de İngiliz hükümetini tohumlarla ilgilenmeye ikna edemedi ancak bir süre sonra Hollanda’lılar Ledger’in tohumlarından 20 dolar karşılığında bir miktar temin ederek tarihin en karlı yatırımlarından birini gerçekleştirdiler. Bu mütevazı alışveriş Hollanda’nın uluslararası bir kinin tekeli yaratmasına yol açti ve dünya kinin üretiminin onda dokuzu Hollandalıların kontrolüne geçti. Zira, diğer türler %3-5 kinin alkaloiti ihtiva ederken Cinchona ledgeriana adı verilen bu yeni tür olgunlukta %13 kinin taşıyordu. Hollandalı ziraatçiler Java’da bu yeni türü, kuvvetli köklere sahip C. succirubra köklerine aşılayarak çok dayanıklı ve verimli bir tip elde ettiler ve hibritleşmeyi önlemek için bütün diğer Cinchona türlerini yok ettiler.

Tarih boyunca sıtma, tarihi etkileyen bir hastalık olmuştur. Büyük İskender dahil pek çok lideri öldürmüş, çoğu zaman ordulara düşmandan çok zarar vermiştir. 2. Dünya Savaşında Afrika ve Güney Pasifikte yarım milyonun üstünde Amerikan askeri bu bela ile karşı karşıyaydı. Harbin ortalarına kadar, tek tedavi çaresi olan kına kına ürünleri (kabuk, totakina ve kinin) kritik maddeler arasına girmişti. Daha 1920’lerde Amerikalılar kendi plantasyonlarını kurmayı planlamışlardı. FiIipinlerde görevli Arthur Fischer adlı ormancı Javadaki Hollanda plantasyonlarından tohum çaldırtmayı başarmış. ve Filipinlerde tarımını başlatmıştı. 9 yıl kadar sonra ise Manila’da küçük bir fabrikada totakina üretimi başlamıştı.

1942 yılında Japonlar fabrikayı ve tüm stoklarını ele geçirdi. Kısa süre sonra Java’yı işgal eden Japon ordusu 38000 hektarlık bir alanda kurulu Cinchona plantasyonlarını yerle bir etti. Böylece müttefiklerin son kinin kaynakları da yok edilmiş oldu. Zira, iki yıl öncesinde Almanlar Amsterdam’ı alarak Avrupa’nın tüm rezerv alkaloit stoklarını ele geçirmişti. Bu şekilde, müttefikler dünya kinin stoklarının %90’ından mahrum bırakıldılar. Bunun üzerine sentetik antimalaryallerin yapımı için araştırmalar hızlandırıldı ve atebrin, klorokin ve pimakrin gibi ilaçlar geliştirildi.

1942’de Filipinlerin kuzeyindeki Bataan yarımadası ve Luzon’da mahzur kalan 80.000 Amerikan askerinin büyük kısmı sıtmadan kırılırken, orada görevli bulunan Albay Fischer, Güney Filipinlerde Bukidnon’da üç yıl önce dikilmiş olan birkaç bin ağaçtan kabukların sıyrılıp acele gönderilmesini istedi. Sıtmalı olmasına rağmen, Fischer güneye gidip kabukların soyulmasına nezaret etti. Kabukların yüklendiği uçak Bataan’a varamadan vurulup düşürüldü. Kimya bilgisine sahip bir papazın iki eski banyo küvetinden ibaret bir tesiste kinin üretmeye çalıştığı sırada Bataan’ın düştüğü haberi geldi. General Mc Arthur’un yolladığı uçakla Filipinlerden .son ayrılan kişiler arasında Albay Fischer’de vardı. Yanına son günlerde topladığı C. ledgeriana tohumlarını da almıştı. Tohumlar ABD’de çimlendirildi ve üretilen 4 milyon fide dikilmek üzere Kosta Rika’ya gönderildi. Kabuklar hasat edilemeden önce savaş bitmişti ama Fischer’in gençlik rüyası: “Az gelişmiş ülkelerin kendi kinin kaynaklarına sahip olması” fikri gerçekleşmişti. Harpten sonra Fischer ABD hükümeti tarafından Devletin en büyük iki nişanı ile taltif edildi.

1940’larda sentetik antimalaryal ilaçların bulunmasıyla kinin’e olan talep azalmasına rağmen bu maddenin tıp tarihine ve modern tıbbın gelişmesine yaptığı olumlu katkı her zaman ibretle anılacaktır.

Kınakına kabuğu ve kinin dünya tarihine çok önemli katkılarda bulunmuştur. Kinin olmasaydı Panama kanalı açılamazdı, Hindistan’da Assam’da çay bahçeleri kurulamazdı, Venezuella ve Borneo’da petrol kuleleri kurulamaz, Amazonlardan demiryolu geçirilemezdi.

Bugün Endonezya ve Hindistan en büyük kınakına üreticileridir. Kinin verimi en yüksek türler ise Tanzanya, Kenya, Guatemala ve Bolivya’da yetiştirilmektedir. Hollanda ise Endonezya’dan aldığı kabukları işleyen dünyanın en büyük kinin üreticisi ülkedir.

Kinin günümüzde, klorokin’e rezistan falciparum malaryasında kullanılır. Ayrıca soğuk algınlığı ilaçlarının ve acı lezzeti yüzünden iştah açıcı toniklerin terkibine girer.

Yine kınakına kabuğundan elde edilen bir diğer alkaloit kinidin, antiaritmik yani kalp depresanı olarak, kalp ritmini düzenleyici etkisinden dolayı kullanılmaktadır.

Kaynaklar

1. B. Griggs, Green Pharmacy, Robert Hale, London (1981).
2. L. Aikman, Nature’s Healing Arts: From Folk Medicine to Modern Drugs, National Geograp­hic Society, Washington (1977).
3. M.B. Kreig, Green Medicine, Rand Me Nally, New York (1964)
4. Dünyamızın Nimetleri, Ansiklopedik bir Ekonomi Coğrafyası, Türkiye Yayınevi, İstanbul (1947).